지난 여름, 18년 만에 아두헬름으로 미국 식품의약국(FDA)으로부터 알츠하이머 치료제 조건부 허가를 얻은 바이오젠과 에자이는 항 아밀로이드 베타 원시섬유(protofibril)를 타겟으로 하는 항체 '레카네맙(lecanemab / BAN2401)'의 또 다른 FDA 허가신청을 준비하고 있다.

레카네맙 지난 6월 FDA로부터 혁신치료제 지정됐다. 이후 바이오젠과 에자이는 지난 9월 FDA 가속승인(accelerated approval) 프로그램을 신청했으며, 최근 패스트 트랙(fast track) 심사가 시작된 것으로 알려졌다.  

앞서 FDA 측은 아두헬름의 조건부 허가 과정에서 확증적 임상시험을 통해 '아밀로이드 베타(Aβ) 감소가 인지 저하 둔화와 관련이 있다는 것을 입증하라'고 주문했다. 레카네맙도 해당 부분에 집중한다.

레카네맙의 FDA 허가는 2b상 시험 Study 201을 기반으로 이뤄질 예정이다. 해당 임상의 대상은 아두카누맙과 비슷하게 초기 알츠하이머 환자로, 856명이 참여했다.

해당 임상에서 1차 평가 지표는 알츠하이머 종합 점수(ADCOMS / Alzheimer Disease Composite Score)을 활용해 측정됐다.

레카네맙 10mg/kg을 12개월 동안 2주 1회 투여한 환자군에서 병증 악화 억제율 25% 이상에 이를 확률 80%가 기준이다. 하지만 임상적 감소 확률이 목표치 보다 낮아 결과적으로 1차 평가 지표는 충족시키지 못했다.

반대로 2차 평가 지표인 18개월 차 뇌 내 아말로이드 감소 및 ADCOMS·임상 치매 척도 총합(CDR-SB / Clinical Dementia Rating·Sum of Boxes)·알츠하이머 인지 세부 척도(ADAS-Cog14; Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale)의 임상적 개선 등에서는 위약 투여군 대비 일관된 병증 악화 억제 효과를 보여줬다.

만약 바이오젠과 에자이의 레카네맙이 2b상의 결과만으로 FDA 허가를 받는다면, 해당 약물도 아밀로이드 플라크 감소가 실제적으로 치매 증상 개선에 긍정적 영향을 주는지를 입증해야 할 것으로 보인다.

현재 바이오젠과 에자이는 1,800여명 환자 대상 레카네맙의 Clarity AD 임상 3상 시험을 진행 중이다.

다국적 제약사 일라이 릴리의 알츠하이머 신약 후보물질 도나네맙(Donanemab)도 내년 1분기 안에 FDA 사용 승인 신청을 완료할 예정이다.

도나네맙에 대한 정보는 아직 제한적이다. 다만, 아두헬름과 직접 대조 임상 3상 연구가 진행 중이다. 또 올초 발표된 임상 2상 초기 데이터 기반으로 FDA 혁신치료제로 지정 받은 바 있다.

도나네맙은 N3pG라는 베타 아밀로이드 플라크의 변형된 형태를 표적하는 단일클론항체다. Aβp3-42가 주요 표적 부위라 할 수 있다.

도나네맙의 임상 2상 TRAILBLAZER-ALZ 연구는 치료제 투여 24주차에 빠른 아밀로이드 플라크 감소가 나타났다. 도나네맙의 임상 2상 초기 알츠하이머 환자를 대상으로 진행됐다.

특히 해당 임상에서는 환자들의 뇌내 타우 엉킴 수준이 중등도(intermediate levels)에 해당된 경우가 많고, 도나네맙 치료군에서는 이 같은 타우 엉킴이 최대 27%까지 제거된 것으로 알려졌다.

국내 기업인 아리바이오는 실데나필과 유사한 '미로데나필'을 근간으로 경구용 알츠하이머 치료 후보 물질 'AR1001'을 개발 중이다.

아리바이오 측은 AR1001은 뇌혈관을 확장해 혈류를 개선, 신경세포의 사멸을 억제하고 장기기억 형성 단백질과 뇌세포증식 단백질의 활성화, 뇌의 독성 단백질을 제거하는 기전이라 설명했다.

AR1001의 임상 2상은 알츠하이머병 환자 210명 대상, 미국 21개 임상센터에서 총 12개월간 진행됐다. 결론적으로 12개월 장기 안전성과 내약성에 대한 우수성이 충분히 확보됐다는 것이 회사 측의 설명이다.

아리바이오 관계자는 매경헬스와의 통화에서 "2010년부터 실데나필을 포함한 PDE5 억제제와 알츠하이머 치매에 대한 연구를 했다"며 "미국 식품의약국(FDA)과 관련 미팅을 진행한 후 내년 상반기 임상3상을 하고 미국, 한국, 유럽, 인도에서 대규모 글로벌 임상3상을 진행한다"고 계획을 밝힌 바 있다.

반려견 인지기능장애증후군에서 약효가 입증된 지엔티파마의 크리스데살라진도 알츠하이머 치매 임상시험을 본격화하고 있다.

크리스데살라진은 뇌신경세포 사멸, 아밀로이드 베타 플라크, 타우 엉킴 병증 등을 유발하는 것으로 알려진 활성산소와 염증을 동시에 억제하는 다중 표적 합성신약이다.

지엔티파마는 크리스데살라진의 제조방법과 결정형에 대해 각각 PCT 국제특허를 출원하며 추가적인 권리 확보에 나서고 있다.